A parte le leggende, le notizie storiche sull'origine della città sono numerose, ma imprecise ed a volte contraddittorie. Riportano tali notizie gli storici greci che hanno scritto prima di Cristo: Erodoto (Vsec.), Ellanico (V sec.), Polibio (II sec.), Dionigi di Alicarnasso (I sec.), e quelli che hanno scritto dopo Cristo: Tolomeo (II sec.), Stefano Bizantino (VI sec.), nei quali la città compare a volte con il nome di Croton altre di Creston, o di Curton, e gli scrittori latini del primo secolo avanti Cristo, Virgilio e Tito Livio, che rispettivamente chiamano la città Corito e Cortona. La storiografia moderna sembra oggi ammettere che Cortona sia stata in origine una città umbra, poi conquistata e ingrandita dagli etruschi, diventando una delle più potenti lucumonie fra le città etrusche confederate insieme a Perugia ed Arezzo. Testimoniano la sua potenza strategica il lungo perimetro delle sue mura, le tombe dei suoi Principes, tutti i reperti archeologici di questo periodo, che ci individuano una città ricca e fiorente di attività artistiche ed industriali, battente una moneta che, da quelle pervenuteci, deve essere considerata tra le più perfette dell'antichità etrusca. Intorno all'anno 310 avanti Cristo, quando la maggior parte delle lucumonie etrusche dell'Etruria meridionale furono conquistate da Roma, Cortona venne a patti con la potente città, ed entrata successivamente nella sua orbita dovette assistere, come ci narrano Polibio e Livio, ad una tra le più disastrose imboscate subite dall'esercito romano che fu preparata nell'ambito del suo territorio, sino a concludersi lungo le rive del Trasimeno.
All'epoca della guerra sociale subì, probabilmente come Arezzo, la repressione di Silla che dette un ulteriore colpo alla perdita della sua importanza strategica ed economica. Le testimonianze dell'epoca ci dicono però che nel primo e secondo secolo dopo Cristo, Cortona, uno dei trentotto Municipi della VII regione italiana, l'Etruria Romana, secondo la riorganizzazione amministrativa dell'Impero operata da Augusto, aveva una fiorente vita politica ed amministrativa. Ne consegue che, quando nella seconda metà del terzo secolo dell'era cristiana, si cominciarono ad istituire in Toscana nelle sedi dei Municipi Romani le sedi delle Diocesi dei Vescovi della religione cristiana, probabilmente Cortona divenne sede vescovile. La mancanza quasi assoluta di documenti ci obbliga ad essere prudenti su tale asserzione, ma un documento della prima metà del quinto secolo ci dice che Cortona, sopra il sacello di una memoria martiriale celebrava a maggio l'anniversario del martirio del vescovo Vincenzo. Se Vincenzo era vescovo ed era sepolto a Cortona, si è autorizzati a ritenere Vincenzo vescovo di Cortona e pertanto Cortona sede vescovile.